致病微生物已经进化出复杂的策略来入侵人体，在通常充满敌意的环境中繁衍生息，并逃避免疫防御。在一项新研究中，Cheryl Nickerson 教授、亚利桑那州立大学的同事以及辛辛那提大学和 NASA 约翰逊航天中心的合作者深入研究了在一种耐多药的细菌病原体沙门氏菌中引导这种行为的物理力量。他们的见解可能会加速设计新疗法来治疗危及生命的细菌感染，例如败血症。
该研究发表在《肠道微生物》杂志上，调查了沙门氏菌等病原体在感染过程中在我们体内遇到的流体剪切条件下如何改变其疾病特征。
流体剪切力是流体流动引起的机械力，例如沿血管壁或肠道细胞表面流动。流体剪切力可以影响细菌在感染过程中的行为方式以及与宿主细胞的相互作用，而这些方式在传统实验室条件下培养时是无法预测的。
例如，流体剪切力会影响细菌(如沙门氏菌)粘附和侵入宿主组织的能力，而这种能力在疾病的发展和进展中起着至关重要的作用。尽管流体剪切力等物理动力学对细胞行为的影响非常重要，但其影响在很大程度上仍未被探索。
研究人员利用数学建模和细菌培养的实验室研究，研究了耐多药鼠伤寒沙门氏菌的基因和致病特征在不同生理流体剪切环境下如何变化。实验室实验中产生的条件模拟了细菌从肠道到血液的转变，从而导致通常致命的血液感染，即败血症。
美国亚利桑那州立大学生命科学学院和基础与应用微生物组学生物设计中心的教授尼克森表示：“病原体抗生素耐药性的快速增长加剧了血源性感染的严重健康风险，形成了一场‘完美风暴’，显著增加了全世界的发病率和死亡率。”
应对全球威胁
沙门氏菌有 2,600 多种。虽然这些细菌因引发食源性疾病而臭名昭著，但只有一小部分已知会导致人类感染，而且感染频率惊人。
沙门氏菌是全球胃肠道疾病的主要病因之一。据世界卫生组织统计，非伤寒沙门氏菌感染每年导致近 9400 万例胃肠炎病例和约 155,000 人死亡。仅在美国，疾病控制和预防中心估计沙门氏菌每年导致约 135 万例感染、26,500 例住院和 420 例死亡。
这项研究调查的病原体是鼠伤寒沙门氏菌 ST313 菌株 D23580，该菌株与撒哈拉以南非洲和其他地区的高侵袭性感染有关。与其他主要引起胃肠炎的鼠伤寒沙门氏菌菌株不同，D23580 通常会导致严重且致命的全身感染，包括血液感染。这种危险的菌株还对许多抗生素药物治疗具有耐药性，这导致发病率和死亡率较高。
鼠伤寒沙门氏菌 ST313 感染也比经典的致胃肠道疾病鼠伤寒沙门氏菌菌株更容易引起侵袭性疾病，导致败血症和严重疾病，尤其是在免疫功能低下的个体(如艾滋病毒或疟疾患者)和幼儿中。
败血症是一种危及生命的感染反应，由多种细菌、病毒、真菌和寄生虫引起。据世界卫生组织统计，2020 年约有 4900 万例败血症病例，导致 1100 万人死亡，约占全球死亡人数的 20%。这使得败血症成为一个重大的全球健康问题，甚至比癌症和冠心病等其他一些主要疾病更为致命。
了解 D23580 等 ST313 菌株的生物学和流行病学对于制定有针对性的干预措施、改进诊断方法以及设计有效的治疗方法和疫苗来对抗感染至关重要。
“通过整合数学建模、微生物学和生物物理学，这项研究增进了我们对受感染宿主体内微生物所遇到的机械力如何影响感染结果(包括导致败血症的结果)的理解，并为研究宿主-微生物系统生物学提供了一种更全面的方法，”主要作者 Jiseon Yang 说道。
血液中的“无声风险”
尽管败血症是全球第三大死亡原因，但人们对这种致命疾病的致病机制了解甚少。这导致缺乏有效的治疗方法。部分原因是在传统实验室条件下研究败血症诱发病原体，这些条件无法复制微生物在从受感染组织过渡到血液时通常会遇到的生理液体剪切力。
此外，细菌病原体抗生素耐药性的快速增加对脓毒症的治疗构成了真正的威胁，因为它减少了脓毒症患者可用的治疗方法的数量。
为了探索流体剪切力，研究人员使用一种称为旋转壁容器生物反应器的装置来培养鼠伤寒沙门氏菌菌株 D23580。研究人员对这种专门的生物反应器进行了改造，以模拟细菌等微生物在体内会遇到的更广泛的流体剪切条件。
利用这种方法，研究人员模拟并量化了不同的流体剪切条件，从肠道细菌经历的低流体剪切到脓毒症期间血流中的高流体剪切。
Nickerson 表示：“从很多方面来看，败血症感染的健康威胁都是一种无声风险，过去 20 年里，这种风险造成的死亡人数比 COVID-19 还多。因此，我们专门设计了这项研究，以便对败血症的机制有新的认识，从而开发更有效的治疗方法。”
该研究首次证明流体剪切力的增量变化会改变应激反应、巨噬细胞等免疫细胞的存活率、人类肠道细胞的定植以及任何 ST313 菌株的整体基因表达，从而深入了解细菌在感染过程中遇到的流体剪切力如何影响其存活能力并引起疾病。
这项研究是持续探索的一个里程碑，旨在了解流体剪切等机械力如何在感染过程中引导和调节细菌——尼克森和她的同事在二十多年前为这一领域奠定了基础。